Блокаторы nmda рецепторов

SRF: Глутаматный регулятор может стать альтернативой блокаторам рецепторов D2

Блокаторы nmda рецепторов
copperkettle78Вдогонку предыдущему посту – перевод текста с schizophreniaforum.org: ICOSR 2007—Glutamate Regulator May Be Alternative to D2 Blockers

5 Мая 2007.

Согласно результатам 2 фазы клинических исследований, оглашенным 1 апреля 2007 года на Международном Конгрессе по Исследованию Шизофрении в Колорадо Спрингс, разработанный Eli Lilly and Company агонист метаботропных глутаматных рецепторов эффективен в терапии шизофрении, причем в ходе исследования не было отмечено серьёзных побочных эффектов.

О данном лекарстве еще рано говорить как о реальной альтернативе сегодняшним антипсихотикам, однако стоит отметить сам факт клинического испытания препарата, обнаруженного в ходе фундаментальных исследований, а не благодаря счастливой случайности, как это было ранее.

Клинические исследования Eli Lilly, о которых рассказал Брюс Кинон (Bruce Kinon), стали возможны благодаря публикации 1998 года в журнале Science. Авторами статьи были Бита Могхадам (Bita Moghaddam) и Барбара Адамс (Barbara Adams), в то время работавшие в Йельском Университете.

Как продемонстрировали исследовательницы, регулирование глутаматной нейротрансмиссии через метаботропные рецепторы глутамата (mGlu), особенно рецепторы типа 2 и 3, может обратить некоторые когнитивные нарушения и психотомиметические черты, вызываемые фенциклидином в животных моделях.

(Moghaddam and Adams, 1998).

«Впереди большой объем фундаментальных исследований: нужно понять, в чем кроется способность антагонистов D2-рецепторов и mGlu2/3-агонистов оказывать схожее терапевтическое воздействие» – сказала Могхадам в интервью сайту schizophreniaforum.org (SRF). «Мы все еще знаем очень мало о патофизиологии шизофрении, и это лекарство даст нам новый инструмент, применение которого породит новые идеи, откроет механизмы, связанные с патофизиологией болезни.»

Новая мишень в терапии психозов.

Все существующие сегодня антипсихотические лекарства являются вариациями на тему хлорпромазина, эффективность которого при психозе была открыта случайно более 50 лет назад.

Наличие побочных эффектов и ограничений у этих препаратов, действие которых основано на блокаде D2-рецепторов, то и дело порождает призывы к поиску новых направлений в терапии шизофрении. Но разработка новых лекарств требует основы в виде новых данных, на которые можно было бы опереться, и последующих скрупулезных исследований на животных и людях.

Могхаддам и Адамс в своей работе 1998 года предоставили такую основу. В отличие от более известных ионотропных глутаматных рецепторов с их ионными каналами (NMDA, AMPA), метаботропные рецепторы связаны с вторичными сигнальными системами.

Эти рецеторы располагаются как на пресинаптических мембранах, где они могут регулирвоать выброс глутамата, так и на постсинаптических.

В своей речи Кинон отметил, что имеющиеся у компании экспериментальные mGlu2/3-агонисты, судя по всему, высокоспецифичны к данному классу рецепторов mGlu; они не демонстрируют аффинности к ионотропным глутаматным рецепторам и не оказывают никакого эффекта на траспортеры глутамата.

Сходным образом, не было отмечено и влияния на моноаминные системы, такие как допаминовая. Килнон также отметил, что возможность более гибко подбирать терапию – очевидная и заманчивая ниша примененния нового класса лекарств с их особым механизмом. Помимо предоставления альтернативы сегодняшним лекарствам, Килнон упомянул открытый пока вопрос о возможном превосходстве mGlu2/3-агонистов в терапии негативных и когнитивных симптомов и возможности избежать экстрапирамидального синдрома (EPS) и метаболических побочных эффектов, свойственных современным препаратам.

Проверка обоснованности концепции.

Во второй фазе этого концептуального исследования (о котором было впервые сообщено в декабре 2006 года на ежегодной встрече Американского Колледжа Нейропсихофармакологии в Голливуде, штат Флорида), работники Eli Lilly проверяли эффект mGlu2/3-агониста (пролекарство Ly2140023) на группе хронических больных в течение 28 дней.

Параллельная группа в исследовании принимала оланзапин – не для сравнения эффектов препаратов, а для оценки методологии терапии. Сообщается, что mGlu2/3-агонист продемонстрировал значительно лучшие результаты по сравнению с плацебо, как по времени до отказа от приема, так и по значениям шкалы PANSS.

Вдохновляет также незначительная разница в тяжести побочных эффектов (экстрапирамидальные симптомы и индикаторы метаболизма) между прототипом и плацебо.

Если результаты будут подтверждены в последующих исследованиях, можно будет приступить к изучению причин схожего терапевтического воздействия D2-антагонистов и mGlu2/3-агонистов при психозе, что даст ответ о возможности совместного использования двух типов лекарств, однако Могхаддам с таким подходом не согласна.

«Данные наших исследований на животных и людях, представленные Джоном Кристалом (John Krystal) и соратниками из Йельского Университета, и говорящие о положительном когнитивном эффекте лекарства в PCP- и кетаминовых моделях, действительно позволяют рассматривать возможность вспомогательного применения данного средства» – сказала Могхаддам в интервью сайту SRF. (см. Krystal et al., 2005) «Но если оно сможет работать в одиночку, не вызывая тяжелых последствий, свойственных антипсихотикам – моторных эффектов, увеличения веса, сонливости и нарушения сна – зачем отводить ему лишь вспомогательную роль?»

Источник: https://copperkettle78.livejournal.com/21009.html

MED24INfO

Блокаторы nmda рецепторов
Начало исследования фармакологических свойств антагонистов NMD А-рецепторов во многом связано с этим классом неконкурентных антагонистов.

Первый детально исследованный канальный блокатор — фенциклидин — используется в экспериментах уже более 30 лет, хотя селективные канальные блокаторы появились лишь в 1980-х гг. (Gorelick, Balster, 1995; Balster, Willetts, 1996). Фенциклидин, кетамин, а также ряд других арилциклоалкиламинов (рис. 1.

4; многие из них относятся к так называемым “designer drugs”) связываются не только с NMDA-рецепторами, но и с фенциклидиновым/о-опиатным рецептором. С последним взаимодействуют 1,3-замещенные диоксоланы (этоксадрол, дексоксадрол), а также некоторые бензо- морфаны.

При внимательном исследовании паттернов радиолигандного связывания таких о-опиатных агонистов, как N-аллилнорметазоцин, подтверждено независимое существование о-опиатных рецепторов и участков связывания внутри NMDA- рецепторного канала и установлено, что психотомиметические свойства фенциклидина и подобных ему веществ не опосредуются о-опиатными рецепторами (Johnson, Таблица 1.5. Конкурентные антагонисты NMDA-рецепторов

Название вещества Предполагаемое

применение

Компания-

разработчик

Этап

исследования

Селфотел (CGS-19755)Инсульт, травма1NovartisIII — прекращено
D-CPPene(SDZEAA494)Травма1NovartisII
MDL-100453Эпилепсия, инсульт, нейропатииHoechst Marion RousselI
AY-12316 Нейропротекция,

нейропатии

Wyeth-AyerstП
CGP-40116Инсульт, травма1NovartisП — прекращено
CGP-37849ЭпилепсияNovartisП
LY-235959НейропротекцияEli LillyП
N7НейропатииPfizerП
NPC-17742/GPI-3000ИнсультGuilford + SciosП
WAY-126090?Wyeth-Ayerstп
SYM-2351*ИнсультSymphonyп

I-III — фазы клинических испытаний; П —доклинические исследования; ? — нет данных. 1 Травма головного мозга. * Частичный агонист.

Jones, 1990; Gorelick, Balster, 1995). История развития и исследования первого селективного канального блокатора МК-801 ярко иллюстрирует это положение. Вещество МК-801 (в последние годы более часто используется название “дизоцилпин”), синтезированное и разработанное фирмой Merck Sharp amp; Dohme (Великобритания), вначале предназначалось для клинического применения при судорожных расстройствах, ишемиях и травмах головного мозга (Wong et al., 1986; Johnson, Jones, 1990). Однако предварительные клинические испытания были обескураживающими, так как это вещество вызывало нежелательные психотропные эффекты даже в дозах, умеренно эффективных с терапевтической точки зрения (Kemp et al., 1987; Leppiketal., 1988). Концепция использования канальных блокаторов основывается на их способности связываться с участком внутри канала только в условиях активации NMDA-рецептора, т. е. когда канал открыт (“use-dependency”; см. гл. 1.2.3). Такой своеобразный механизм действия канальных блокаторов дал основания для предположения, что канальные блокаторы будут особенно эффективны в условиях патологической активации NMDA-рецепторного комплекса (Kemp et al., 1987; Rogawski, 1993). Однако наличие значительного нсихотомиметического потенциала у высокоаффинных канальных блокаторов (фенциклидина, дизоцилпина) препятствует их дальнейшему продвижению в клинику. Тем не менее, эти вещества остаются исключительно полезными как инструменты исследования (Gorelick, Balster, 1995; Balster, Willetts, 1996). Интерес к канальным блокаторам в значительной мере возродился после выявления и детального изучения психофармакологического профиля низкоаффинных блокаторов канала, ассоциированного с NMDA-рецептором (табл. 1.6). Эта группа Таблица 1.6. Блокаторы NMDA-рецепторного канала

Название веществаПредполагаемоеКомпания-Этап
применениеразработчикисследования
АмантадинБолезнь Паркинсона,Merz + Co.И
БессонницаИ
БудипинБолезнь Паркинсона,Byk GuldenИ
головная больII
МемантинДеменцииMerz + Co.И
Хроническая больII
ГлаукомаAllerganII
UepecTaT(CNS-1102,Инсульт, травма1CambridgeIII
аптиганел)Глаукома Neuroscience

Allergan

П
ДекстрометорфанОнкологическиеAlgosIII
(в комбинацииболевые
с морфином)синдромы
РемацемидЭпилепсия,инсультAstra Charnwoodll-lll
(FPL-12924)Болезнь ПаркинсонаAstra MerckII
Б-нь ГентингтонаAstra CharnwoodII
Б-нь АльцгеймераAstra ArcusII
ARR-15896ARИнсультAstra ArcusII
Эпилепсияп
HU-211(дексабинол)Инсульт, травма12PharmosII
ADCIЭпилепсия,инсультNIH3, Neurogen + Wyeth-AyerstI
NPS-1506Нейропротекция, боль.NPSII
CNS-5161Хроническая боль,CambridgeI
мигреньNeuroscience
BIII-277CLИнсультBoehringer Ingelheim П — прекращено
ДекстрометорфанМигреньAlgos InterneuronП
ДекстрометорфанИнсультHoffman LaRocheII
ДекстрометорфанОпиатнаяAlgosП
(в комбинации с метадоном)зависимость
ES-242SНейропротекцияKyowa Hakko Kogyo Co.П
FR-115427Инсульт, травма1FujisawaП — прекращено
Ro-24-6173ИнсультRocheП
WAY-126251НейропротекцияWyeth-AyerstП
WIN-63480-2Инсульт, эпилепсия Б-нь Гентингтона Б-нь АльцгеймераSterling WinthropП

I-III — фазы клинических испытаний; П — доклинические исследования; И — используется в клинической практике. 'Травма головного мозга. 2 Травма спинного мозга 3 Национальные институты здоровья США включает в себя несколько производных адамантана (амантадин, мемантин), а также много других веществ разных химических групп. Кетамин также относится к низкоаффинным канальным блокаторам. Так как психотомиметические свойства кетамина хорошо известны, клиническая безопасность канальных блокаторов, очевидно, определяется не только аффинностью, но и кинетикой взаимодействия вещества с местом связывания. Данные сравнительной фармакологии различных канальных блокаторов позволили предположить, что скорость диссоциации комплекса “лиганд-рецептор” является одним из основных факторов, определяющих психотомиметическую активность канальных блокаторов (Parsons et al., 1995, 1999). Действительно, вещества с очень быстрой обратной кинетикой и сильно выраженной зависимостью эффектов от мембранного потенциала (например мемантин, амантадин) относительно безопасны и уже многие годы применяются в клинике для лечения болезни Паркинсона и сенильной деменции (Danysz et al, 1997). Эти данные позволили пересмотреть концепцию применения канальных блокаторов. Гипотеза о повышенной эффективности канальных блокаторов в условиях патологии основывалась на убеждении, что в подобных условиях NMDA-рецепторы активируются большими концентрациями глутамата, чем в физиологических условиях (см. выше). Такие соображения, видимо, не соответствуют действительности. В физиологических условиях NMDA-рецепторы активируются миллимолярными концентрациями глутамата, которые сохраняются в течение лишь нескольких миллисекунд (Clements et al., 1992; Clements, 1996). В то же время даже в условиях острой ишемии нервной ткани NMDA-рецепторы активируются низкими микромо- лярпыми концентрациями глутамата, но в течение значительно более длительных периодов времени (Benveniste et al., 1984; Andine et al., 1991; Hashimoto et al., 1994) Если бы аффинность к канальному участку была единственным параметром, определяющим фармакологическую активность канальных блокаторов, то эффекты этих веществ были бы более выражены в физиологических условиях, нежели в условиях патологии.

Подобно Mg2+ (Nowak et al., 1984), терапевтически безопасные канальные блокаторы (как низко-, так и высокоаффинные) способны покидать место связывания в условиях сильной деполяризации (быстрая обратная кинетика, потенциалзависимость; Parsons et al, 19936,1995,1999).

На основании этого было выдвинуто предположение, что такие вещества наиболее эффективны в условиях длительной стимуляции NMDA-рецепторов невысокими концентрациями глутамата, что, по всей видимости, является одним из ключевых механизмов патогенеза многих нейродегенеративных расстройств (Rogawski, 1993; Parsons et al., 1995, 1999). 

Источник: http://www.med24info.com/books/neyropsihofarmakologiya-antagonistov-nmda-receptorov/blokatory-kanala-associirovannogo-s-nmda-receptorom-16563.html

CardioJurnal.Ru
Добавить комментарий